Нитрофураны в фармакотерапии инфекций мочевыводящих путей. Фурадонин – это антибиотик или противомикробный препарат группы нитрофуранов

Препараты: фуразолидон, нитрофурантоин (фурадонин), фурацилин, фурагин, нифуроксазид.

Механизм действия: нитрогруппы препарата под действием ферментов бактерий восстанавливаться до аминогруппы. Вещества, образовавшиеся вследствие восстановления нитрогруппы, обладают токсическим действием, блокируют ряд биохимических процессов в клетке бактерии, нарушают структуру и целостность клеточной оболочки. В частности отмечается необратимая блокада NADH и угнетение цикла трикарбоновых кислот, вследствие чего нарушается клеточное дыхание микроорганизмов, функция цитоплазматической мембраны и наступает гибель микроорганизма. Молекула нитрофурана, за счет способности образовывать комплексные соединения с нуклеиновыми кислотами, нарушает синтез ряда белков в бактериальной клетке, вследствие чего угнетается рост и размножение микроорганизмов..

Тип действия: дозозависим: в низких – бактериостатический, в высоких - бактерицидный.

Спектр (узкий):

Гр+ кокки: Streptococcus, Staphylococcus,

Гр- бактерии: Escherichia, Salmonella, Shigella, Proteus, Klebsiella, Enterobacter,

Простейшие: Lamblia (фуразолидон).

Устойчивость развивается медленно.

Применение:

инфекции мочевыводящей системы: цистит, пиелонефрит (нитрофурантоин);

кишечные инфекции: пищевые токсикоинфекции, дизентерия, (фуразолидон, нифуроксазид)

лямблиоз (фуразолидон);

промывание ран, полостей (фурацилин).

Побочные эффекты:

диспептические реакции

нейротоксичность: головная боль, сонливость, полинейропатия (больше характерна для нитрофурантоина)

гемолиз у больных с дефицитом глюкозо-6 фосфат дегидрогеназы

лейкопения

• кожная сыпь

  ангионевротический отек

  тетурамоподобный эффект

Профилактика побочных эффектов: для уменьшения диспептических реакций при применении фуразолидона рекомендуется принимать его перед едой и запивать препарат большим количеством жидкости, при необходимости – уменьшить дозу, назначить антигистаминные препараты и витамины группы В.

Нитроимидазолы

Механизм действия: биохимическое восстановлении 5-нитрогруппы внутриклеточных транспортных белков анаэробных микроорганизмов и простейших; восстановленная 5-нитрогруппа взаимодействует с ДНК клетки микроорганизмов, ингибируя синтез их нуклеиновых кислот, что ведет к гибели бактерий.

Тип действия: бактерицидный

Спектр действия:

Простейшие: Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Balantidium coll

Облигатные анаэробы Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus), Fusobacterium spp.,

Некоторые грамположительные анаэробные микроорганизмы (Eubacterium spp., Clostridium spp., Peptococcus niger, Peptostreptococcus spp.)

Helicobacter pylori (в сочетании с амоксициллином)

Gardnerella vaginalis,

Применение:

Трихомоноз

Амебиаз, лямблиаз

Бактериальны вагиноз

Инфекции брюшной полости (перитонит, абсцесс печени),

Инфекции органов малого таза (эндометрит, эндомиометрит, абсцесс фаллопиевых труб и яичников, инфекции свода влагалища после хирургических операций),

Инфекции кожи и мягких тканей, вызываемые, вызванные чувствительными микроорганизмами,

Псевдомембранозный колит, связанный с применением антибиотиков,

Гастрит или язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, связанные с Helicobacter pylori

Кожный лейшманиоз

Побочные эффекты:

тетурамоподобный эффект

полинейропатия

стоматит, металлический привкус во рту

• лейкопения

Метронидазол может использоваться для лечения опухолей в комбинации с лучевой терапией - оказывает радиосенсибилизирующее действие в случаях, когда резистентность опухоли обусловлена гипоксией в опухолевых клетках.

Название препарата, его синонимы, условия хранения и порядок отпуска из аптек		Форма выпуска (состав), кол-во препарата в упаковке	Способ назначения, средние терапевтические дозы
Производные хинолона
Налидиксовая кислота (невиграмон) Acidum nalidixicum (Б)		Капс. (табл.) по 0,5 №. 56	По 1-2 капс. (табл.) 4 раза в сутки после еды. Курс лечения не менее 7 дней
Фторхинолоны
Ципрофлоксацина гидрохлорид (ципробай) Ciprofloxacini hydrochloridum (Б)		Табл. по 0,25 и 0,5 №.10,100	По 0,25-0,75 г 2 раза в сутки натощак, не разжевывая
Норфлоксацин (нороксин)		Табл. по 0,2; 0,4 и 0,8 №.10, 20	По 1 табл. 2 раза в сутки
Офлоксацина гидрохлорид (таривид) Ofloxacini hydrochloridum (Б)		Табл. по 0,2 №. 10 Флаконы 0,2% р-р по 100 мл	По 1-2 табл. 2 раза в сутки натощак, не разжевывая В вену(капельно) по 100 мл (с 250 мл 5% р-ра глюкозы)
Левофлоксацин Levofloxacine (Б)		Флаконы 0,5% р-ра по 100 мл Табл. по 0,25 и 0,5 №10	По 100 мл 1-2 раза в сутки в/в Внутрь по 0,5 г 1-2 раза в сутки до еды или в промежуткам между приемами пищи
Производные оксихинолина
Нитроксолин (5-НОК) Nitroxolinum (Б)	Табл. (драже) по 0,05 №. 50		По 2-4 табл. (драже) 4 раза в сутки (во время еды)
Производные нитрофурана
Фуразолидон Furazolidonum (Б)	Табл. по 0,05 №. 20		По 2-3 табл. 4 раза в сутки перед едой, запивая большим количеством жидкости
Нитрофурантоин (фурадонин)	Табл. по 0,1 №. 20		По 1-1/2 табл. 4 раза в сутки
Производные нитроимидазола
Метронидазол (трихопол, клион, флагил) Metronidazolum (Б)	Табл. по 0,25 и 0,5 №.10 Флаконы 0,5% р-р по 100 мл		По 0,5 препарата 3 раза в сутки (во время или после еды, не разжевывая) В вену капельно по 100 мл 3 раза в сутки (7 суток)
Тинидазол (фазижин) Tinidasolum (Б)	Табл. по 0,5 №.4		4 табл. однократно (во время или после еды)

Самостоятельная работа студентов

Задание № 1

Выписать дома в тетради для практических занятий в форме врачебных рецептов и указать показания к применению выписанных лекарственных форм.

Сульфаниламид для лечения и профилактики инфекций глаз

Производное нитрофурана, плохо всасывающееся в ЖКТ

Ципрофлоксацина гидрохлорид в табл.

Метронидазол в табл. и во флаконах

Задание № 2

Выписать в форме врачебных рецептов лекарственные препараты для лечения:

Пневмоцистной пневмонии из группы сульфаниламидов.

Препарат антибактериальный для эрадикации Н. руlоri.

Цистита (из нитрофуранов).

Перитонита.

Ситуационные задачи

Задача № 1

Пациент В. запивал сульфадимидин апельсиновым соком. Через 2 недели пациент был доставлен в больницу с острой почечной недостаточностью. Объясните причину осложнения. Какую рекомендацию по приему сульфаниламидов не соблюдал пациент?

Задача № 2

В больницу с тяжелым эндометритом была доставлена молодая девушка. Врач приемного покоя назначил ей офлоксацин внутривенно по 400 мг 2 раза в день. После того, как пациентка сообщила, что страдает эпилепсией и принимает фенитоин, врач отменил офлоксацин и назначил комбинацию имипинем + циластатин 500мг внутривенно. Почему врач отменил офлоксацин? Рационально ли он произвел замену?

Задача № 3

Пациенту С. для лечения кишечной инфекции был назначен фуразолидон. Во время курса лечения пациент посетил банкет, на котором он выпил немного алкоголя. Оттуда он был доставлен в больницу в тяжелом состоянии: резко упало АД, появилась тахикардия, гиперемия кожи и слизистых оболочек. Какое осложнение возникло у пациента? Объясните его механизм.

Тестовый контроль:

Укажите сульфаниламидный препарат, содержащий сульфаниламид и триметоприм:

сульфадимидин (сульфадимезин)

ингалипт

фталилсульфотиазол (фталазол)

сульфацетамид натрия (сульфацил натрия)

ко-тримоксазол (бисептол)

Какие из антибиотиков вызывают угнетение кроветворения (анемию, лейкопению)?

пенициллины

цефалоспорины

макролиды

хлорамфеникол (левомицетин)

тетрациклины

Какие из антибиотиков вызывают нарушение функций VIII пары черепно-мозговых нервов?

хлорамфеникол (левомицетин)

тетрациклины

аминогликозиды

макролиды

пенициллины

Выберите препарат для лечения неосложненной хламидийной инфекции:

пенициллин G (бензилпенициллин)

азитромицин (сумамед)

пенициллин V (феноксиметилпенициллин)

ампициллин

клавулановая кислота

Ципрофлоксацин относится к группе производных:

нафтиридина

фторхинолона

оксихинолина

нитрофурана

нитроимидазола

Укажите, какой вид лекарственного взаимодействия наблюдается при комбинировании амоксициллина и клавулановой кислоты:

антидотизм

антагонизм

тахифилаксия

потенцирование

ингибирование

Все перечисленные ниже утверждения правильные, КРОМЕ:

цефалоспорины при совместном применении потенцируют нефротоксическое действие аминогликозидов;

паралич скелетной мускулатуры, вызванный высокой концентрацией аминогликозидов, ослабляется инфузией глюконата кальция;

фуросемид (диуретическое средство) повышает скорость почечной элиминации аминогликозидов и снижает, таким образом, их токсическое действие;

головная боль и головокружение – являются ранними симптомами нейротоксического действия аминогликозидов;

назначение внутрь неомицина может вести к суперинфекции.

Все перечисленные ниже утверждения верны, КРОМЕ:

метронидазол является эффективным средством против аэробных бактерий;

метронидазол хорошо всасывается при приеме внутрь и проникает в ЦНС;

при длительном применении метронидазола может возникнуть периферическая нейропатия;

у беременных метронидазол следует применять с осторожностью, т.к. показано, что он обладает тератогенным действием у животных;

метронидазол является эффективным средством для лечения псевдомембранозного колита, вызванного анаэробными клостридиями.

Триметоприм…

менее активен по своей противомикробной активности, чем сульфаметоксазол;

ингибирует фермент дигидроптероатсинтетазу;

вызывает нежелательные эффекты, которые могут быть уменьшены при назначении фолиевой кислоты; +

не вызывает развития резистентности у микроорганизмов;

стимулирует синтез пуринов.

Сульфадиазин…

является антагонистом парааминобензойной кислоты;

обладает бактерицидным действием;

эффективен при лечении нокардиоза.

Ответы

Задача №1

Щелочное питье.

Задача №2

Фторхинолоны → ЦНС → судороги (при эпилепсии).

Замена не рациональна.

Задача №3

Тетурамоподобный эффект.

Тесты:

I . 5.VI . 4.

II . 4. VII . 3.

III . 3.VIII . 1.

IV . 2. IX . 3.

V. 2. X. 1,3.

Фурадонин ® (от 70 до 170 рублей) – это противомикробное лекарственное средство, относящееся к группе нитрофуранов. Препарат негативно влияет на проницаемость плазматической мембраны, которая отвечает за способность пропускать в клетку и из нее различные метаболиты.

Фурадонин ® нарушает постоянство состава клетки и ингибирует биосинтез белка. Активное действующее вещество способно проникать в лимфатические каналы. Основным достоинством ЛС является то, что развитие толерантности к Фурадонину ® исключено, поэтому его нередко назначают при рецидивах.

Что представляют собой нитрофураны?

Нитрофураны применяются в клинической практике с 40-х годов XX века. В справочнике М.Д. Машковского говорится о девяти препаратах нитрофуранового ряда. Интерес практикующих врачей к нитрофуранам резко упал после введения новых химиотерапевтических средств, например, фторхинолонов.

Западная медицина и вовсе отказалась от применения нитрофуранов. В одном популярном медицинском справочнике, выпущенном в 90-х годах в Америке, нет никаких упоминаний о данной фармакологической группе. Но в XXI медицинское сообщество заявило о том, что нитрофураны по-прежнему эффективны в лечении инфекций мочевых путей и сегодня они «переживают второе рождение».

Фурадонин ® — антибиотик или нет?

Да. Фурадонин ® — это антибиотик: как и препараты данной фармакологической группы, он оказывает бактериостатическое и бактерицидное действие.

В спектр противомикробной активности входят следующие штаммы микроорганизмов:

• стрептококки (гломерулонефрит, стрептодермия, острая ревматическая лихорадка);
• сальмонеллы, вызывающие паратифы;
• сальмонелла энтерика ( , брюшной тиф);
• энтеробактер (острый , воспаление предстательной железы);
• протеи (энтероколит, пиелонефрит);
• кишечная палочка (гастроэнтерит, перитонит);
• шигелла зонне (бактериальная дизентерия).

На нашем сайте работает бесплатный сервис проверки любого препарата на принадлежность к антибиотикам. Для того, чтоб им воспользоваться, кликните на шестеренку справа на экране:

Фурадонин ® хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность достигает 50 процентов, приём пищи её увеличивает. Связывание лекарственного вещества с белками плазмы равняется 60 процентам. Период полувыведения – около получаса. Лекарство способно проникать через гемато-энцефалический и плацентарный барьеры.

При каких заболеваниях назначается

Фурадонин ® широко применяется в урологической и гинекологической практике. Антисептик устраняет воспалительные процессы, локализованные в мочевом пузыре, почках и мочеиспускательном канале. Его назначают после оперативных вмешательств, а также после проведения цистоскопии и установки катетера в мочевой пузырь. Фурадонин ® является незаменимым медикаментом в противорецидивном и профилактическом лечении. ЛС показано при воспалении слизистой оболочки почечных лоханок, мочевого пузыря и уретры. Фурадонин ® используется и в ветеринарной практике.

Нежелательные лекарственные реакции

Вреден ли Фурадонин ® для организма? Да, ведь список его побочных действий включает:

• анафилаксия;
• ангионевротический отёк;
• астенический синдром;
• астматические приступы у пациентов с бронхиальной астмой в анамнезе;
• болевые ощущения в области грудной клетки;
• внутричерепная гипертензия;
• гепатит;
• головные боли;
• затруднённое дыхание;
• лекарственный волчаночно подобный синдром;
• полиневропатия;
• псевдомембранозный колит;
• снижение количества лейкоцитов, тромбоцитов.

Некоторые побочные эффекты возникают из-за приёма больших доз на протяжении длительного периода времени. Нежелательные лекарственные реакции часто развиваются у пациентов с почечной недостаточностью.

Если запивать таблетки достаточным количеством воды и снижать дозировку, то можно предотвратить появление побочных эффектов со стороны ЖКТ. Отмечены единичные случаи возникновения облысения на фоне терапии данным ЛС. Фурадонин ® обладает гепатотоксичностью.

Противопоказания к применению

Фурадонин ® не назначают пациентам с хронической сердечной недостаточностью, выраженными нарушениями выделительной функции почек, циррозом печени, гепатитом и порфириновой болезнью. Он противопоказан лактирующим женщинам и детям до месяца. Терапия данным лекарством в период беременности повышает риск развития у новорождённого гемолитической анемии.

При передозировке препаратом появляется рвота. Устранению симптомов и быстрому выведению лекарственного средства из организма способствуют диализ и обильное питьё.

Взаимодействие с другими лекарствами и алкоголем

Во время лечения следует исключить препараты, повышающие водородный показатель (pH) в моче. Фурадонин ® не комбинируют с антибиотиками из группы фторхинолонов. Снижение абсорбции происходит при приёме трисиликата магния. Терапия несовместима с употреблением этанолсодержащих напитков.

Особые указания

Лечение прекращается при первых признаках полиневропатии. Фурадонин ® отменяют при нарушениях функции печени и лёгких. Во время терапии могут возникнуть гематологические расстройства. У пациентов преклонного возраста необходимо постоянно проводить мониторинг функций лёгких.

После приёма ЛС моча может изменить свой цвет, вплоть до коричневого. Не исключено ложноположительное определение глюкозы в моче. Если лечение совпало с периодом лактации, то грудное вскармливание отменяют.

Фурадонин ® с осторожностью принимают при сахарном диабете, малокровии и недостатке витаминов группы В, так как эти факторы потенцируют нейротоксическое действие.

Приём Фурадонина ® может спровоцировать появление головокружения, это должны учитывать люди, управляющие автомобилем и занимающиеся деятельностью, требующей внимания и быстрых реакций.

Фурадонин ® или Фурагин ® : что лучше?

Выявлена резистентность к лекарственному средству у синегнойной палочки. Фурагин активен в кислой среде, щелочная же приостанавливает действие препарата. Во время терапии следует включать в рацион пищу с высоким содержанием белков.

ЛС назначают при инфекционных поражениях мочевыделительной системы, включая предстательную железу, и в качестве профилактики при рецидивирующих заболеваниях (продолжительная катетеризация мочевого пузыря, врождённые аномалии мочевой системы). В период беременности следует отказаться от терапии данным медикаментом. ЛС широко применяется в педиатрии и назначается новорождённым недельного возраста.

Фурагин ® достаточно вреден для организма. Нежелательные лекарственные реакции возникают со стороны нервной системы (вертиго, полинейропатия), желудочно-кишечного тракта (диспептические расстройства, абдоминальные боли в животе). У некоторых пациентов развиваются аллергические реакции (кожные проявления аллергии). Препарат противопоказан пациентам с полинейропатией и почечной недостаточностью.

Оба препарата производятся латвийской фармацевтической компанией. На прилавках аптек также встречаются лекарства отечественного производства. Активное действующее вещество Фурагина ® – , в состав Фурадонина ® входит . Обе фармацевтические субстанции обладают ярко выраженным противомикробным действием, но Фурадонин ® и Фурагин ® — это не одно и то же.

В лечении цистита урологи отдают предпочтение Фурадонину ® . Фурагин ® назначают в том случае, если после проведения бактериологического посева мочи были идентифицированы возбудители, чувствительные к действию данного ЛС. В отличие от Фурадонина ® , Фурагин ® влияет лишь на репродуктивные функции бактерий, и терапевтический эффект наступает медленнее. Фармакологические средства имеют таблетированную форму выпуска, но Фурадонин ® также выпускается в виде порошка.

В настоящее время инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются самыми распространенными бактериальными инфекциями в мире . Соответственно ИМП входят в 20 наиболее частых причин обращения пациентов к врачу общей практики и терапевту . Однако в Европе отсутствуют данные о влиянии ИМП на качество жизни пациентов, экономических затратах, связанных с данными инфекциями . В США на ИМП приходится 8,6 млн визитов к врачу в 2007 г. (84% из них приходятся на женщин) . Около 15% всех амбулаторно назначаемых в США антибиотиков общей стоимостью более 1 млрд долларов в год выписываются по поводу ИМП . Прямые и непрямые затраты на внебольничные ИМП превышают 1,6 млрд долларов США в год . В России ежегодно регистрируется около 36 млн случаев острого цистита (в среднем 0,5-0,7 эпизода заболевания на одну женщину в год). Заболеваемость острым пиелонефритом составляет 15,7 случая на 100 тыс. населения в год . Необходимо отметить, что диагностика и лечение неосложненной ИМП не вызывает, как правило, затруднений . Однако проблема микробиологического выздоровления с эрадикацией уропатогена остается одной из актуальных, так как она определяет профилактику рецидивов и обострений данных заболеваний .

Спектр возбудителей неосложненных ИМП и частота их резистентности к антибактериальным препаратам

Причиной неудачи эрадикации уропатогена, с переходом неосложненного течения ИМП в осложненное, часто является высокий уровень резистентности возбудителей к наиболее широко используемым антибактериальным средствам в регионе. Именно поэтому рекомендовано регулярно обновлять данные об особенностях чувствительности возбудителей ИМП и пересматривать рекомендуемые схемы лечения. С этой целью в настоящее время в мире регулярно проводятся многоцентровые клинические и эпидемиологические исследования . Считается, что если уровень резистентности к какому-либо антимикробному препарату в регионе составляет более 10-20%, это является предпосылкой ограничения его использования в качестве эмпирической терапии .

Так, по данным Европейской ассоциации урологов (European Association of Urology, EAU) спектр возбудителей неосложненных инфекций верхних и нижних мочевыводящих путей сходен, при этом Escherichia coli является причинным патогеном в 70-95%, Staphylococcus saprophyticus — в 5-10% случаев, более редко встречаются другие энтеробактерии, такие как Proteus mirabilis, Klebsiella spp. (уровень доказательности 2а) [Урологические инфекции, 2011]. По данным исследователей из США E. coli вызывает развитие 75-95% случаев неосложненного цистита и пиелонефрита . Крупнейшее международное исследование ECO.SENS, включившее 4734 пациентки не старше 65 лет в 252 клиниках в 16 странах Европы и в Канаде выявило следующий спектр возбудителей: у 77,7% ИМП была вызвана E. coli , у 5,2% — Proteus mirabilis , у 2,8% — Klebsiella spp., у 3,9% — другими представителями семейства Enterobacteriaceae , у 4,6% — Staphylococcus saprophyticus и у 5,8% — прочими микроорганизмами. Причем отсутствие чувствительности у выделенных штаммов микроорганизмов к ампициллину имело место в 29,8% случаев, сульфаметоксазолу — в 29,1%, триметоприму — в 14,8% случаев. Устойчивость штаммов E. coli к ципрофлоксацину, Ко-амоксиклаву, нитрофуранам, гентамицину и фосфомицина трометамолу была выявлена менее чем у 3% пациентов .

При исследовании чувствительности микроорганизмов, выделенных от больных ИМП, к 10 антимикробным препаратам, проведенном в России в 1999 г., было выявлено, что наиболее низкий уровень резистентности энтеробактерий был к фторхинолонам (норфлоксацину и ципрофлоксацину) и нитрофурантоину (частота выделения резистентных штаммов составила 2,6-2,9%). К ампициллину и ко-тримоксазолу этот показатель был на уровне 33,3% и 20,3%, к гентамицину и нефторированным хинолонам составил 4,4-5,9% .

По данным исследований резистентности уропатогенной флоры к антибактериальным препаратам, проведенным в Москве и 4 городах России в начале 2000-х годов, частота устойчивости E. coli к налидиксовой кислоте варьировала от 8,9% до 22,2%, между ципрофлоксацином и левофлоксацином была отмечена полная перекрестная резистентность, ее частота варьировала от 4,8% до 16%. К ампициллину были устойчивы 33,9-40,6% штаммов, к защищенным пенициллинам — 12,1-25,9%, к цефуроксиму — 0,8-6,8%, устойчивость к цефалоспоринам III поколения — 0-3,1% штаммов, к нитрофурантоину — 1,2-11,6%. Наибольший уровень устойчивости был отмечен к ко-тримоксазолу — 19,4-31%. Среди более редких грамотрицательных возбудителей ИМП (Klebsiella spp., Proteus spp. и др.) частота устойчивости ко всем антибактериальным препаратам была на 5-7% выше .

По состоянию на 2010-2011 гг. в Московском регионе основными возбудителями острого неосложненного цистита у женщин детородного возраста являлись: E. coli (81%), Klebsiella pneumoniae (6,9%), Staphylococcus epidermidis (5,2%) и Enterococcus spp. (5,2%). Наибольшая чувствительность возбудителей отмечена к левофлоксацину (98,3%), фосфомицину (94,8%) и ко-тримоксазолу (100%), отмечена резистентность Escherichia coli к амоксициллину/клавуланату и ампициллину — в 21,2% и 10,6% случаев соответственно, всех уропатогенов — в 22,4% и 13,8% случаев соответственно .

В рамках проспективного исследования динамики антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных ИМП в различных субпопуляциях пациентов — ДАРМИС (2010-2011 гг.) были проанализированы 903 внебольничных штамма уропатогенов из 26 центров (поликлиник и стационаров) 18 городов России . В исследование включались штаммы, полученные от детей и взрослых обоего пола всех возрастных групп с острыми (и обострением хронических) внебольничными ИМП, включая беременных с бессимптомной бактериурией при выделении возбудителя в диагностически значимом титре согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов (European Association of Urology, EAU). Из полученных 518 штаммов уропатогенов в субпопуляции взрослых 429 штаммов (82,8%) были выделены от небеременных пациенток и 89 штаммов (17,2%) от пациентов мужского пола. Общая доля представителей семейства Enterobacteriaceae составила 80,5%, из них E. coli — 63,5%, K. pneumoniae — 8,9%, P. mirabilis — 3,5%, Enterobacter spp. — 2,1%, другие — 2,5%. Кроме того, в структуру возбудителей ИМП входили: E. faecalis — 6,6%, Staphylococcus spp. — 6,2%, P. aeruginosa — 3,1%, другие — 3,7%.

Наибольшей активностью в отношении E. coli обладали фосфомицин (98,5%), нитрофураны — 98,2% и цефтибутен — 92,7%; в отношении всех представителей семейства Enterobacteriaceae — фосфомицин (92,1%), цефтибутен (88,5%) и нитрофураны (86,4%). Чувствительностью к цефиксиму обладали 87,5% штаммов E. coli и 82,1% всех штаммов Enterobacteriaceae . У взрослых отмечалась высокая частота выделения резистентных штаммов E. coli к ампициллину (46,6%), пиперациллину (42,2%), ингибиторозащищенным пенициллинам — ампициллину/сульбактаму (40,1%) и амоксициллину/клавуланату (41,7%), триметоприму/сульфаметоксазолу (26,8%), фторхинолонам — ципрофлоксацину (20,1%) и левофлоксацину (19,5%). Показатели резистентности штаммов семейства Enterobacteriaceae были выше показателей резистентности для штаммов E. coli и составили: для ампициллина — 54,6%, пиперациллина — 44,1%, ампициллина/сульбактама — 43,6%, амоксициллина/клавуланата — 43,9%, триметоприма/сульфаметоксазола — 26,9%, ципрофлоксацина и левофлоксацина — 22,1% и 21,6% соответственно .

На основании данных, приведенных выше, и других исследований следует вывод о наличии отчетливой тенденции к росту устойчивости уропатогенных штаммов, в первую очередь E. coli , к антибактериальным препаратам, которые традиционно широко назначаются при внебольничных ИМП. На этом фоне сохраняется низкий уровень устойчивости E. coli к нитрофуранам и цефалоспоринам III поколения.

Место нитрофуранов в лечении неосложненных ИМП

В данной ситуации следует, что привлекательность нитрофуранов для практической медицины определяется сочетанием высокой природной активности против всех значимых возбудителей неосложненной ИМП и низкой цены, причем высокая клиническая эффективность в числе прочего зависит от комплайнса пациентов, который в существенной мере определяется стоимостью лечения.

Нитрофураны как антибактериальные средства известны с 1940-х годов. После введения в клиническую практику ряда новых антимикробных препаратов интерес к нитрофуранам резко упал. Фторхинолоны значительно потеснили нитрофураны в лечении ИМП и инфекций желудочно-кишечного тракта, причем нитрофураны на Западе оказались почти забыты. Так, в 1998 г. очередное 29-е издание широко известного в США справочника для практикующих врачей «Вашингтонское руководство по лекарственным средствам» вообще не упомянуло даже наиболее известный представитель нитрофуранов — нитрофурантоин (Фурадонин). Однако десятилетие спустя 32-е издание данного руководства констатировало, что нитрофурантоин в лечении ИМП «переживает второе рождение» .

Механизм действия нитрофуранов

Механизм действия нитрофуранов на микробную клетку и в частности уропатоген многофакторный. Наиболее подробно изучен механизм действия нитрофурантоина (а следовательно, и его аналога — фуразидина), который не похож на другие антимикробные средства. Он состоит в повреждении рибосомальных белков бактерий, что приводит к нарушению сразу многих параметров жизнедеятельности бактерии — подавлению синтеза белка, аэробного энергетического метаболизма, синтеза нуклеиновых кислот и клеточной стенки. Нитрофураны являются акцепторами кислорода и нарушают процесс клеточного дыхания, кроме того, они ингибируют активность ряда дыхательных ферментов клетки (пируват оксидазы, глютатион редуктазы, альдегид дегидрогеназы). Препараты подвергаются внутриклеточной трансформации: происходит процесс восстановления нитрогруппы под действием бактериальных флавопротеинов. В результате образуются метаболиты нитрофуранов, которые оказывают цитотоксическое действие. Препараты ингибируют биосинтез ДНК микроорганизмов и в меньшей степени РНК. Механизм действия нитрофуранов специфичен только для препаратов этой группы . В эксперименте in vitro выявлен отчетливый антиоксидантный эффект Фурагина (фуразидина) .

Столь многофакторное нарушение обмена микробной клетки является основой главного преимущества нитрофурантоина и его аналога фуразидина относительно других антибактериальных средств — чрезвычайно низкой вероятности возникновения к нему резистентности микроорганизмов, что и демонстрируют результаты клинических исследований, приведенные выше. Последнее обстоятельство является основой клинического применения нитрофурантоина. Следует учитывать и то, что правила рациональной химиотерапии требуют отдавать предпочтение антимикробным препаратам с узким спектром активности. Так, нитрофурантоин и фуразидин обладают более узким по сравнению с фторхинолонами спектром антибактериальной активности, что позволяет избежать развития нарушений микробиоты кишечника, тем более что для предотвращения развития устойчивости к антибактериальным препаратам нерационально использовать мощные противомикробные средства с широким спектром активности при относительно легких инфекциях .

Биологические жидкости (кровь, сыворотка крови, моча, ликвор и др.) не снижают антибактериальную активность нитрофуранов; активность препаратов не изменяется в присутствии парааминобензойной кислоты и новокаина. Антагонистами нитрофуранов являются витамины группы В, которые могут препятствовать ингибированию нитрофуранами дыхательных ферментов клетки. Указывают на антагонизм между нитрофурантоином и фуразидином с налидиксовой кислотой, что может снижать терапевтический эффект хинолона .

Антимикробный спектр действия нитрофуранов

Включает микроорганизмы, имеющие значение в патологии гнойно-воспалительных процессов и кишечных инфекций у человека. К ним относятся: 1) большая группа грамотрицательных аэробных бактерий — E. coli, Shigella spp., Salmonella spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Aerobacter faecalis, Aerobacter aerogenes, Vibrio cholerae, Haemophillus spp.; 2) грамположительные аэробные бактерии Staphylococcus spp., Streptococcus spp. (в первую очередь S. pyogenes ), Corynebacterium spp.; 3) патогенные грибы — Candida albicans, Microsporum spp., Trichophyton spp.; 4) некоторые протозоа — Trichomonas vaginalis, Lamblia intestinalis, Entamoeba histolytica .

Проблема лекарственной резистентности применительно к нитрофуранам

Резистентность носит перекрестный характер только в пределах данного класса препаратов. Штаммы бактерий, устойчивые к сульфаниламидам, β-лактамам, аминогликозидам, хлорамфениколу, тетрациклинам, фторхинолонам, остаются чувствительными к нитрофуранам, однако при нарушении транспортных систем клетки можно предположить развитие перекрестной резистентности между нитрофуранами и другими классами антибактериальных препаратов .

Соответственно, анализ результатов широкого изучения чувствительности клинических штаммов бактерий при ИМП к спектру антибактериальных препаратов подтверждает медленное развитие лекарственной резистентности бактерий к нитрофуранам, несмотря на применение этих препаратов в клинической практике более 70 лет (с 1944 г.) .

Фармакокинетика

Большинство нитрофуранов после введения внутрь достаточно хорошо всасывается, их биодоступность варьирует в пределах от 50% до 90-95%. Практически не всасывается нифуроксазид. Нитрофураны не обеспечивают терапевтических концентраций в крови и тканях, так как быстро выводятся из организма, главным образом почками, преимущественно путем клубочковой фильтрации. Период полувыведения (Т1/2) из крови для большинства препаратов находится в пределах 1 ч, соответственно, их концентрации в плазме крови низкие и варьируют в значительных пределах. Терапевтический уровень препаратов (концентрации, значительно превышающие минимальные подавляющие концентрации — МПК) достигается только в моче и в содержимом кишечника. В зависимости от особенностей метаболизма нитрофурана в организме находится и уровень активного препарата в моче. Препараты, которые метаболизируют в организме в меньшей степени, накапливаются в моче в очень высоких концентрациях, обеспечивающих бактерицидное действие в отношении основных возбудителей ИМП. К ним относятся нитрофурантоин и Фурагин .

Нитрофураны плохо проходят через гистогематические барьеры, некоторые препараты (нитрофурантоин) в незначительных количествах могут проникать в грудное молоко. Нитрофураны метаболизируют главным образом в печени, частично в мышечной ткани и стенке кишечника .

Переносимость, побочные эффекты

Нитрофураны характеризуются узкой терапевтической широтой и применяются в низких терапевтических дозах. Нитрофурантоин и нитрофурал (Фурацилин) более токсичны (ЛД50 при введении внутрь на уровне 166 мг/кг), значительно лучше переносятся фуразидин (Фурагин) и фуразолидон (ЛД50 2813 и 1807 мг/кг соответственно). Для фуразидина характерна и наиболее высокая максимальная переносимая доза (2000 мг/кг при одноразовом введении препарата внутрижелудочно в опытах на мышах) .

При применении в клинике нитрофураны могут вызывать боль и дискомфорт в эпигастральной области, потерю аппетита, тошноту, реже диарею и рвоту, атаку панкреатита, транзиторное повышение трансаминаз. Аллергические реакции на нитрофураны перекрестны ко всем производным 5-нитрофурана и могут проявляться в виде кожной сыпи и зуда, артралгий и миалгий, эозинофилии, лихорадки, очень редко — анафилактического шока. Редкими нежелательными реакциями являются: 1) реакции со стороны дыхательной системы (аллергический пневмонит — боль в области грудной клетки, кашель, затруднение дыхания, повышение температуры тела) чаще у больных пожилого возраста, появляются в течение первой недели лечения, обычно обратимы после прекращения лечения; легочный фиброз; 2) реакции со стороны нервной системы в виде головокружения, сонливости и состояния усталости, головной боли; возникновение полинейропатий (онемение, покалывание, жжение кожи лица, периферические нейропатии, мышечная слабость); 3) гематологические реакции (гранулоцитопения, лейкопения, анемия, снижение агрегации тромбоцитов, очень редко — гемолитическая анемия) .

Риск возникновения нежелательных реакций возрастает при нарушении функции почек и применении препаратов, блокирующих канальцевую секрецию. При этом снижается эффективность антибактериальной терапии при ИМП, так как не обеспечиваются необходимые терапевтические концентрации в моче и повышается риск нежелательных реакций за счет увеличения исходного препарата и его метаболитов. При снижении функции печени риск нежелательных реакций повышается в связи со снижением метаболизма препарата в печени и повышением концентрации свободного нитрофурана в крови. Риск гематологических реакций, пневмонита, легочного фиброза при терапии нитрофуранами повышается при совместном их применении с препаратами, угнетающими кроветворение, у больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Нитрофураны обладают лишь незначительной нефротоксичностью .

Необходимо отметить некоторые особенности нежелательных реакций в зависимости от препарата. При терапии Фуразолидоном и одновременном приеме алкоголя в ряде случаев возможна несовместимость по типу дисульфирамоподобных реакций; больной не должен применять алкогольные напитки во время лечения и в течение 4 дней после отмены препарата. Фуразолидон действует как ингибитор моноаминоксидазы (МАО), что при превышении дозировки препарата у некоторых больных может вызвать внезапное повышение артериального давления. Препарат не следует применять одновременно с ингибиторами МАО, в том числе с трициклическими антидепрессантами, следует избегать употребления продуктов, содержащих тирамин и другие сосудосуживающие амины . В настоящее время не назначается при ИМП, так как не создает терапевтических концентраций в моче . Нитрофурантоин не следует назначать одновременно с препаратами, оказывающими нейротоксическое и гепатотоксическое действие; при превышении терапевтических доз (от 10 мг/кг в сутки и выше) возможна умеренная задержка сперматогенеза. Больным с заболеваниями дыхательных путей назначать с осторожностью под наблюдением врача (риск развития пневмонита) . Фуразидин аналогичен нитрофурантоину, но менее токсичен и лучше переносится .

Особые условия применения

По современным представлениям применение нитрофурантоина безопасно на раннем сроке беременности, однако противопоказано начиная с 38-й недели и позже из-за потенциального риска развития гемолитической болезни новорожденных . Применение нитрофурантоина разрешено при грудном вскармливании и у детей старше одного месяца . Фуразидин распространен исключительно в СНГ и ряде стран Восточной Европы, поэтому он не имеет категорий Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) риска при беременности. Согласно имеющимся данным, как и нитрофурантоин, фуразидин не противопоказан ни беременным, ни кормящим женщинам . Следует упомянуть исследование случай-контроль, проведенное в Венгрии, включившее 38 151 беременную женщину, родивших младенцев без каких-либо дефектов (контрольная группа), и 22 865 беременных женщин, у новорожденных или плодов которых были врожденные аномалии (группа случаев) в период между 1980 и 1996 годами. В обеих группах 0,7% женщин получали фуразидин. Анализ случай-контроль не выявил тератогенного потенциала использования фуразидина во время 2-3 месяцев беременности, т. е. в критический период для развития крупных врожденных аномалий . В педиатрии разрешено применение препаратов фуразидина также с одного месяца жизни. Нитрофурантоин ослабляет действие налидиксовой кислоты. Считается нецелесообразным назначать следующие сочетания: Фурагина с Левомицетином, Фурагина с сульфаниламидами .

Показания к применению

Основная область применения нитрофуранов как химиотерапевтических препаратов в соответствии с антимикробной активностью и фармакокинетическими свойствами — это бактериальные ИМП, в первую очередь острые неосложненные процессы, и некоторые острые кишечные инфекции — бактериальные диареи и шигеллез . Среди нитрофурановых препаратов за рубежом широко используется нитрофурантоин, в нашей стране более распространен Фурагин. По данным большого числа авторов фурозалидон и фуразидин рекомендуются для лечения острого цистита, длительной супрессивной терапии хронического пиелонефрита . Есть мнение о целесообразности назначения нитрофуранов и при остром неосложненном пиелонефрите , в качестве альтернативных средств лечения неосложненных ИМП .

Современные рекомендации в эпоху глобального роста устойчивости уропатогенов к ампициллину и ко-тримоксазолу обосновывают в качестве эмпирической терапии острого цистита назначение фторхинолона в течение 3 дней, или фосфомицина однократно, либо нитрофурана в течение 7 дней.

Также имеются рекомендации, что при необходимости проведения терапии уросептиками длительно, со сменой препаратов каждые 7-10 дней, целесообразно последовательно применять препараты, действующие на бактериальную стенку и на метаболизм бактериальной клетки: Пенициллин и Эритромицин, цефалоспорины и Левомицетин, цефалоспорины и нитрофураны для предупреждения выживания протопластных и L-форм бактерий .

Фуразидин и нитрофурантоин целесообразно назначать также «уязвимым» категориям населения — детям, беременным и кормящим женщинам, так как альтернативные препараты — фторхинолоны противопоказаны в педиатрии (до 18-летнего возраста), при лактации и не являются полностью безопасными при беременности (категория С, согласно классификации FDA, т. е. риск для плода не может быть исключен) .

Противопоказания к применению: аллергические реакции на нитрофураны, почечная недостаточность (нитрофурантоин, фуразидин); тяжелая патология печени (Фуразолидон), дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, беременность — III триместр (нитрофурантоин), новорожденные .

Заключение

В настоящее время одной из основных проблем терапии ИМП является высокий уровень резистентности возбудителей к наиболее широко используемым антибактериальным средствам. Для включения в схему лечения неосложненных ИМП из производных нитрофурана следует применять только препараты нитрофурантоина и фуразидина, так как анализ результатов широкого изучения чувствительности клинических штаммов бактерий при ИМП выявил медленное развитие лекарственной резистентности бактерий к ним, несмотря на длительный срок их применения. В то же время, по данным большого числа исследований, фуразидин менее токсичен и лучше переносится. Немаловажным фактором, который, в числе прочего, обеспечивает высокий комплайнс пациентов, является достаточно низкая стоимость препарата. С этих позиций внимание клиницистов может привлечь препарат фуразидина — Урофурагин, который сочетает в себе высокую клиническую эффективность при лечении ИМП за счет присущей фуразидину низкой частоты резистентности к нему уропатогенной флоры, экономическую доступность и высокую культуру производства в соответствии с критериями GMP (Good Manufacturing Practice).

Литература

1. Локшин К. Л. Лечение острых неосложненных инфекций нижних и верхних мочевых путей (цистита и пиелонефрита): место фторхинолонов в современных условиях // Эффективная фармакотерапия. 2014; 15. № 2: 8-13.
2. Foxman B., Brown P. Epidemiology of urinary tract infections: transmission and risk factors, incidence, and costs // Infect. Dis. Clin. North Am. 2003; 17 (2): 227-241.
3. Архипов Е. В., Сигитова О. Н., Богданова О. Р. Современные рекомендации по диагностике и лечению пиелонефрита с позиций доказательной медицины // Вестник современной клинической медицины. 2015; 8 (6): 115-120.
4. Синякова Л. А. Антибактериальная терапия острого цистита в эру растущей резистентности возбудителей // Терапевтический архив. 2014; 4: 125-129.
5. Hooton T. M. Uncomplicated urinary tract infection // New Engl J Med. 2012; 366: 1028-1037.
6. Naber K. G., Schito G., Botto H. et al. Surveillance study in Europe and Brazil on clinical aspects and Antimicrobial Resistance Epidemiology in Females with Cystitis (ARESC): implications for empiric therapy // Eur Urol. 2008; 54 (5): 1164-1175.
7. Foxman B. Epidemiology of urinary tract infections: incidence, morbidity, and economic costs // Am J Med. 2002; 113 (Suppl 1 A): 5 S —13 S.
8. Лоран О. Б. Эпидемиологические аспекты инфекций мочевыводящих путей. Материалы международного симпозиума «Инфекции мочевыводящих путей у амбулаторных больных». М., 1999. С. 5-8.
9. Палагин И. С., Сухорукова М. В., Дехнич А. В., Эйдельштейн М. В., Шевелев А. Н., Гринев А. В., Перепанова Т. С., Козлов Р. С ., исследовательская группа «ДАРМИС». Современное состояние антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных инфекций мочевых путей в России: результаты исследования «ДАРМИС» (2010-2011) // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2012; 14 (4): 280-302.
10. Warren J. W., Abrutyn E., Hebel J. R., Johnson J. R., Schaeffer A. J., Stamm W. E. Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Infectious Diseases Society of America (IDSA) // Clin Infect Dis. 1999; 29 (4): 745-758.
11. Kahlmeter G. An international survey of the antimicrobial susceptibility of pathogens from uncomplicated urinary tract infections: the ECO. SENS Project // J. Antimicrob. Chemother. 2003; 51 (1): 69-76.
12. Страчунский Л. С. Норфлоксацин (Нолицин) в лечении инфекций мочевыводящих путей. Инфекции мочевыводящих путей у амбулаторных больных. Материалы международного симпозиума, М., 1999. С. 29-32.
13. Сидоренко С. В., Иванов Д. В. Результаты изучения распространения антибиотикорезистентности среди внебольничных возбудителей инфекций мочевыводящих путей в Москве. Фаза I // Антибиотики и химиотерапия 2005, 50: 3-10.
14. Рафальский В. В., Страчунский Л. С., Кречикова О. И., Эйдельштейн И. А., Ахметова Л. И., Бабкин П. А., Гугуцидзе Е. Н., Ильина В. Н., Коган М. И., Копылов В. В. et al. Резистентность возбудителей амбулаторных инфекций мочевыводящих путей по данным многоцентровых микробиологических исследований UTIAP-I И UTIAP-H // Урология. 2004: 13-17.
15. Стратегия и тактика рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике: Российские практические рекомендации / Под ред. С. В. Яковлева, С. В. Сидоренко, В. В. Рафальского, Т. В. Спичак. М.: Издательство Престо, 2014. 121 с.
16. Локшин К. Л., Геворкян А. Р., Евдокимов М. Е. и др. Анализ эффективности стандартной антибиотикотерапии и риска рецидивирования острых неосложненных циститов у женщин детородного возраста. Открытое рандомизированное сравнительное исследование // Consilium medicum. 2012; 14 (4): 51-56.
17. Cooper D. H. et al. The Washington Manual™ of Medical Therapeutics. 32 nd ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2007. P. 354.
18. Вдовиченко В. П., Бронская Г. М., Коршак Т. А., Казакевич Д. В., Соколов Н. К., Щеврук А. Н., Акуленец Е. В. Нитрофураны в фармакотерапии инфекций мочевыводящих путей // Медицинские новости. 2012: 3; 38-41.
19. Блюгер А. Ф. Нитрофураны и их применение в медицине. Рига: Изд-во Академии наук Латвийской ССР, 1958.
20. Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Вып. 3. Противомикробные и противовирусные лекарственные средства. USP DI. Русское издание. М.: РЦ «Фармединфо», 1998. С. 317-319, 347-351.
21. Падейская Е. Н. Фурамаг в ряду антимикробных препаратов, производных 5-нитрофурана: значение для клинической практики // Consilium medicum. 2004: 6 (1).
22. Пасечников С. П., Митченко М. И. Применение фурамага при лечении острого пиелонефрита // Урология. 2002; 4: 16-20.
23. Paul H. E., Paul M. F. The Nitrofurans — Chemotherapeutic properties. — Experimental Chemotherapy, Ed. Schnitzer R. J., Hawking F., vol. II, Chemotherapy of bacterial infections, Part I, Academic Press, New-York-London, 1964; 307-370.
24. Hardman J. G. et al. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9 th ed. McGraw-Hill, 1996. P. 1069.
25. Katzung B. G. Basic & Clinical Pharmacology. 9 th ed. McGraw-Hill, 2009. P. 820-826.
26. Макареева Е. Н., Лозовская Е. Л., Татиколов А. С., Сапежинский И. И. Фотосенсибилизирующие свойства и антиоксидантная активность фурагина — противомикробного препарата, производного нитрофурана // Биофизика. 1997; 42 (2): 472-479.
27. Страчунский Л. С., Белоусов Л. Б., Козлов С. Н. Современная антимикробная химиотерапия: руководство для врачей. М.: Боргес, 2002. C. 143-146.
28. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Н. Белоусова, С. Н. Козлова. Смоленск: МАКМАХ, 2007. С. 128-130.
29. Коровина Н. А., Захарова И. Н., Страчунский Л. С. и др. Практические рекомендации по антибактериальной терапии инфекций мочевой системы внебольничного происхождения у детей // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2002; 4 (4): 337-346.
30. Переверзев А. С., Россохин В. В., Адаменко А. Н. Клиническая эффективность нитрофуранов в урологической практике // Здоровье мужчины. 2002; 3: 24-26.
31. Сахарчук В. П., Лемешев А. Ф. Справочник лечебника. Минск: Издатель Ю. Л. Гладкий, 1994. С. 32.
32. Довбыш М. А. Использование фурамага для лечения и профилактики инфекций верхних мочевых путей // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. 2002; 1-2: 12-14.
33. Иванов Д. Д., Кушниренко С. В. Современные подходы к лечению рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей // Клiнична имунологiя. 2007; 6 (11); 1-3.
34. Шатохина О. В. Сравнительная эффективность противорецидивной терапии фурагином и фурамагом при инфекции мочевой системы у детей // Вестн. педиатр., фармакологии и нутрициологии. 2006. Т. 3, № 6. С. 10-15.
35. Tarascon Pocket Pharmacopoeia. Loma Linda, 2010. 336 p.
36. Cztizel A. E., Rockenbauer M., Sorensen H. T., Olsen J. A population-based case-control rteratologic study of furazidine, a nitrofuran-derivative treatment during pregnancy // Clin Nephrol. 2000; 53 (4): 257-263.
37. Мкртчян В. Р., Орлов В. А. Тактика применения уросептиков в общей практике // Лечащий Врач. 2008, № 8.
38. Лопаткин Н. А., Деревянко И. И. Программа антибактериальной терапии острого цистита и пиелонефрита у взрослых // Инфекции и антимикроб. тер. 1999; 1 (2): 57-58.
39. Набер К. Г., Бергман Б., Бишоп М. К. и др. Рекомендации Европейской ассоциации урологов по лечению инфекций мочевыводящих путей и инфекций репродуктивной системы у мужчин // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2002; 4 (4): 347-363.
40. Gupta K., Hooton T. M., Stamm W. E. Increasing antimicrobial resistance and the management of uncomplicated community-acquired urinary tract infections // Ann Intern Med. 2001; 135: 41-50.
41. Gilbert D. N., Moellering R. C., Eliopoulos G. M., Chambers H. F., Michael S., Saag M. D. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy, (Guide to Antimicrobial Therapy (Sanford)). 40-th edition. 2010. 119 p.
42. Gomella L. G., Haist S. A. Clinician’s Pocket Drug Reference. McGraw-Hill, 2004. P. 127-129.
43. Koda-Kimble M. A. et al. Handbook of Applied Therapeutics. 7 th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2002. 44.19, 61.4, 61.5.
44. Kostowski W. Farmakologia/Podstawy farmakoterapii. Wyd. II. PZWL, 2001. S. 956-958.
45. Presacco J. Medical Drug Therapy. Lippincott Williams & Wilkins, 2003. P. 339.
46. Белоусов Ю. Б., Моисеев В. С., Лепахин В. К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. 2-е изд. испр. и доп. М.: Универсум паблишинг, 1997. 531 с.
47. Blondeau J. M. Current issues in the management of urinary tract infections // Drugs. 2004; 64 (6): 611-628.
48. Hooton T. M., Besser R., Foxman B. et al. Acute uncomplicated cystitis in an era of increasing antibiotic resistance: a proposed approach to empirical therapy // Clin Infect Dis. 2004; 39: 75-80.

А. Н. Казюлин, доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕН

В фармакологии производные нитрофурана применяются достаточно обширно. Наиболее актуальны они при выявлении гнойных процессов и воспалений.

Самые известные медикаменты

Наиболее широко в современной медицинской практике используют следующие производные нитрофурана:

• «Фурагин».
• «Фуразолидон».
• «Фурацилин».

Все указанные медикаменты можно использовать в качестве местных антисептиков, разработаны формы для приема внутрь. Препараты-производные нитрофурана разрешены к применению в том числе больными, страдающими низкой переносимостью сульфаниламидов.

Важные особенности

Производные 5-нитрофурана проявляют выраженный бактериостатический эффект. Можно комбинировать такие средства с антибиотиками следующих категорий:

• тетрациклиновый ряд;
• эритромицин;
• препараты на олеандомицине.

Производные нитрофурана не предназначены для лечения лиц, проходящих терапию с применением:

• левомицетина;
• содержащих ристомицин лекарственных средств;
• медикаментов с сульфаниламидами.

Это обусловлено усилением отрицательного влияния на кроветворную систему организма.

Как это работает?

Довольно часто используют производные нитрофурана для лечения цистита. Это связано со спецификой метаболизма антимикробного соединения: функция ложится на почки, в которых медикамент накапливается. Это делает его эффективным против широкого спектра заболеваний, характерных для мочевыделительной системы. Указанная группа антибиотиков хорошо помогает при различных разновидностях пиелонефритов.

Не стоит одновременно применять производные нитрофурана и антисептики, созданные с участием налидиксовой кислоты, так как эти два медикамента угнетают действие один другого. Указанный уроантисептик в продаже представлен наименованиями:

• «Невиграмон».
• «Неграм».

Терапевтическая программа

Антисептические средства (производные нитрофурана) обычно используют трижды ежедневно в количестве 0,1 г. Длительность такой программы варьируется: не менее 10 суток, но и не более двух недель. Известно, что при терапии протея, инвазии эффективность средства относительно невысокая, зато ярко выраженный эффект наблюдается при устранении вредоносной кокковой флоры.

Если инфицирование сопряжено с попаданием в организм грамотрицательных микроскопических форм жизни, рекомендовано применять Курс лечения длится от 10 до 12 суток, средство используют ежедневно двухграммовой дозой. Допускается такой метод лечения, если требуется антибактериальная обработка выводящих желчь путей.

Есть ли альтернатива?

Можно заменить производные 5-нитрофурана на иные синтетические медикаменты, способные бороться с вредоносной микрофлорой. Чаще всего применяют:

• изготовленные на 8-оксихинолине;
• базирующиеся на хиноксалине;
• средства, содержащие бисчетвертнчные аммониевые составы.

В продаже указанные группы представлены наименованиями:

• «5-НОК».
• «Мексаформ».
• «Диоксидин».
• «Декамин».
• «Энтеросептол».

Относительно описываемой группы препаратов эти медикаменты имеют отличающееся химическое строение и принципиально другой состав. Тем не менее эффективность в отношении инициаторов инфицирования наблюдается сходная. Во многом терапия обосновывается отсутствием перекрестной устойчивости. Прибегать к этим средствам можно, если у больного наблюдается непереносимость препаратов-производных нитрофурана.

Лечение грибковой инвазии

Для достижения максимальной эффективности производные нитрофурана комбинируют с такими средствами, как:

• «Нистатин».
• «Леворин».

Дозировка совпадает с выбранной для антимикробных препаратов. Можно дополнительно использовать антибактериальный, антимикотический медикамент «Декамин».

При выявлении генерализованного кандидоза производные нитрофурана усиливают левриновой натриевой солью, используемой дважды или трижды ежедневно. Альтернативный вариант - применение внутрь «Амфоглюкамина», парентерально «Амфотерицина В».

Как подбирать?

Конкретный набор медикаментозных средств доктор выбирает, ориентируясь на особенности конкретного заражения и склонность к непереносимости некоторых групп используемых в медицине средств. Не все возбудители показывают достаточный уровень чувствительности к производным нитрофурана, чтобы выбор в пользу этой категории всегда был обоснованным. Важно учитывать токсичность группы препаратов и способность к распределению в тканях организма, существенно варьирующуюся в зависимости от наименования.

Производные нитрофурана в общем случае отличаются высокой совместимостью с прочими медикаментами, но при прохождении больным лечения обязательно нужно уведомить доктора обо всех принимаемых препаратах для возможной корректировки программы. Официально зафиксированы все свойственные производным нитрофурана аллергические реакции, токсические эффекты. Для врачей выпущен специальный справочник, подробно описывающий, каким образом сгладить отрицательные результаты использования.

Особенности выпуска

К производным нитрофурана относится выпускаемый в форме таблеток «Фурадонин». Есть два варианта дозировки: 0,05 г и вдвое больше. Рекомендован к использованию курсом длительностью 5-8 суток. Ежедневно применяется трижды или четыре раза.

«Фуразолидон» в продаже представлен формой для перорального приема, дозировка - 0,05 г. Рекомендован для использования курсом длительностью от пяти суток до вдвое большего срока. Каждый день средство принимают 4 раза.

Также к производным нитрофурана относится препарат «Фурагин». Форма - таблетки, дозировка сходна с описанный выше - 0,05 г. Длительность курса, частота приема в день тоже совпадают.

Наконец, «Солафур». В аптеках можно приобрести ампулы с концентрацией активного вещества в растворе 0,1%. Объем одной ампулы варьируется от 25 до 100 мл. Препарат предназначен для использования через капельницу, длительность курса - до семи вливаний (но не меньше пяти), разовый объем - 300-500 мл. Рекомендовано ставить капельницы через сутки или каждый день.

Все перечисленные препараты принадлежат к категории широкого спектра эффективности, выводятся с мочой, одновременно дезинфицируя пути, по которым средство покидает организм. Известно, что прием такого рода медикаментов может спровоцировать диспепсию, аллергию. Одно из важных преимуществ - очень медленное приобретение микрофлорой устойчивости ко всем производным нитрофурана. Кроме антисептических, такие препараты имеют химиотерапевтические свойства.

Технические аспекты

Вкратце механизм действия производных нитрофурана можно описать следующим образом: активное вещество угнетает ферменты, ответственные за цикличность трикарбоновых кислот, одновременно происходит блокировка НАДН. В клетке микроба в равной степени блокируются и аэробные окислительные процессы с участием углеводных соединений, и анаэробные. При небольшой концентрации медикамента в организме наблюдают бактериостатическое действие. Повышение дозы дает бактерицидный эффект.

Препараты в практике стоматологов

Показания к нитрофурана в стоматологической практике:

• стоматит (язвенный, афтозный);
• наличие кариозных полостей, нуждающихся в обработке;
• необходимость обеззараживания корневых каналов.

Группа эффективно используется в лечении не только кариеса, но и спровоцированных им осложнений. Эту категорию препаратов применяют, если предполагается стойкость микроскопических форм жизни к сульфаниламидам, другим антибиотическим соединениям.

Стоматологами производные нитрофурана применяются для обеззараживания слизистой рта, карманов, вызванных пародонтозом, полостей, спровоцированных кариесом. Необходима такая обработка при обнаружении ран, инфекционных поражений. Средство используют наружно в виде раствора с концентрацией активного компонента 0,02%.

Некоторые особенности

При наружном использовании производные нитрофурана могут спровоцировать отрицательные реакции, но на практике такое наблюдается в исчезающе малом проценте случаев. Есть вероятность аллергии. При выявлении повышенной чувствительности пациента к конкретному медикаменту из группы производных нитрофурана применять этот класс препаратов нельзя.

В продаже средства представлены не только растворами, таблетками, но и мазью с концентрацией активного вещества 0,2%. Все препараты предназначены для хранения в месте, защищенном от солнечного света и влияния высоких температур. Водный раствор производных нитрофурана сохраняет свои антисептические качества очень продолжительный временной промежуток.

Качественный контроль

В настоящее время проблема подделки лекарственных препаратов стоит достаточно остро, касается это в том числе и популярных антимикробных составов. Для выявления подлинности необходимо сделать ряд реакций, проследив итоги. Известны классические результаты для указанной группы при взаимодействии с разными реагентами. Для отдельных препаратов существуют также специфические методы выявления качества.

Для доказательства подлинности производных 5-нитрофурана определяют результат реакции с участие раствора щелочи. Этот метод принадлежит к общим групповым и считается базовым. Как правило, смесь окрашивается в красный, несколько реже - в красный с оранжевым оттенком цвет. Характер, интенсивность окраски определяются заместителями, присутствующими в фурановом ядре. Известно, что ряд препаратов дает изменение оттенка только при очень высоком щелочном показателе, другие могут проявить реакцию при повышении температуры, третьи - понижении.

Альтернативный общегрупповой поход - химическая реакция с участием щелочного раствора, которая должна привести к выделению аммиака. Для этого повышают температуру и применяют цинковую пыль, обрабатывая ею образцы препаратов.

Частные методы

Наиболее широко применимый способ - создание раствора воды с тяжелыми металлическими солями. Комплексные соединения имеют специфический цвет, который меняется в процессе прохождения реакции. Фурацилин при сочетании с десятипроцентным медным сульфатным раствором даст темный красный осадок, фурадонин проявит себя выпадением бурого, а фуразолидон - зеленого.

Можно использовать для выявления подлинности щелочные спиртовые растворы, созданные с применением органических растворителей (разрешен довольно широкий спектр соединений). Чаще всего в качестве растворителей выступают:

• диметилформамид;
• ацетон.

Все производные нитрофурана в таких веществах растворяются быстро и хорошо, а оттенок меняется для каждого препарата индивидуальным образом. Насыщенность цвета и скорость реакции зависят от концентрации щелочного соединения, проверяемого препарата.

Медикаменты: как появились?

В настоящее время классификация производных нитрофурана основана на эффективности этих средств, выделяют хорошо и плохо всасывающиеся из ЖКТ препараты, а также комбинированные, в которые компоненты на основе нитрофурана входят как один из элементов сложной системы. Но так было далеко не всегда. Первые разработки синтетического характера, как известно из официальной документации, появились еще в девятнадцатом столетии, когда органическая химия еще только становилась, но лишь во второй половине прошлого века удалось развить идею до такой степени, что стало возможны создание эффективных препаратов. Во многом этому способствовали теории Бутлерова, на базе которых удалось сформулировать гетероциклы с пятью элементами. В этот момент появились все предпосылки для работы с фурановыми соединениями.

Официально впервые удачный синтез соединений фурана зафиксирован в 1818, когда работы велись над слизевой кислотой. Побочный продукт реакции в жидкой форме был получен, зафиксирован, но не исследован, поэтому открытие фурана в тот момент не состоялось - человечество ждало еще более полувека. В 1832 Доберейнер довольно случайно обнаружил фурфурол, пытаясь с использованием сахара, крахмала изготовить муравьиную кислоту. В реакции принимали участие марганцовая двуокись, серная кислота. В 1840 фурфурол открыли вновь. В этот раз реакцию проводили над овсяной мукой, которую обрабатывали той же серной кислотой. Вторая попытка выделения того вещества позволила получить достаточные объемы, чтобы можно было начать научные исследования, и именно тогда Стенхоуз сформулировал эмпирическую формулу, а также смог обнаружить ключевые свойства нового для химиков вещества.

Терминология и история

В 1845 фурфурол официально получен из отрубей, за новым соединением закреплено наименование, применяемое и в настоящий момент. Оно образовано от латинских слов «отруби», «масло» и призвано отражать метод изготовления, особенные внешние свойства. Фурфурол - слово, от которого пошли термины «фуран», «фурфуран» и прочие производные.

Химики продолжали эксперименты, призванные выявить, из чего можно добыть новое соединение. Удалось изготовить в лабораторных условиях альдегидные производные с участием аммиака. Они получили наименования «фурфурин», «фурфурамид». В 1870 ученые снова повторили опыт 1818 года, что позволило открыть фуран. Еще спустя семь лет Байер разработал свои циклические формулы фурана.

Физика и химия: свойства активных компонентов

Фуран представляет собой порошок, сформированный не имеющими цвета кристаллами. Плавится при нагревании до 85 градусов по шкале Цельсия, кипит при 32 градусах. Это выраженный ацидофоб, при взаимодействии с серной кислотой в повышенной концентрации наблюдается реакция полимеризации. Если кислоту используют в разбавленной форме, фурановое кольцо расщепляется, что приводит к формированию 1,4-дикарбонильных соединений. Веществу свойственна склонность к электрофильному замещению. Эксперименты показали, что в такие реакции фуран вступает даже легче и проще, нежели бензол.

Производство фурана в настоящее время - синтезирование на основе фурфурола. Это соединение можно получить из довольно доступных продуктов - отходов сельскохозяйственной активности. Классический источник - лузга подсолнечника или кочерыжки кукурузы.

Как это выглядит?

В норме производные нитрофурана - порошки, созданные элементами-кристаллами. Они не имеют вкуса или слегка горчат. Оттенки желтоватые, определяются спецификой боковой цепи. Некоторые соединения имеют светлый желтый цвет или даже оранжевый, а другие окрашены в коричневый оттенок с примесью желтого. Преимущественно в воде растворяются плохо, но повысить эту способность можно нагревом смеси.

Известно, что производные нитрофурана хорошо растворимы в спирте. Можно использовать ряд иных органических веществ, включая диметилформамид, пропиленгликоль. Для медикаментов характерна повышенная чувствительность к солнечным лучам, поэтому от дневного света нужно прятать даже водные, спиртовые (и прочие) растворы препаратов. Крайне негативное влияние наблюдается со стороны ультрафиолетового излучения - молекула практически мгновенно разрушается. Это накладывает ограничения на возможности хранения: применяют строго стеклянную темную тару.

«Фурагин»: особенности применения

Этот препарат можно смело причислить к наиболее популярным в наше время производным нитрофурана. Во многом это связано с возможность комбинирования с другими антимикробными медикаментами. Средство показывает ярко выраженный эффект при инвазии:

• стафилококков;
• клебсиелл;
• шигелл.

Активное вещество наносит непоправимый ущерб белку бактерии, благодаря чему не могут производиться молекулы ДНК, нарушаются дыхательные процессы. Под влиянием такой реакции микроб, спровоцировавший инфицирование, не может продуцировать такой же объем токсинов, как здоровая клетка, что быстро приводит к улучшению самочувствия. Врачи обращают внимание: недопустимо останавливать лечение раньше, нежели завершается рекомендованный доктором курс, так как хорошее самочувствие не является показателем устранения патогенной микрофлоры.

Нитрофураны являются вторым после сульфаниламидов классом синтетических антибактериальных препаратов, предложенным для широкого медицинского применения. Они уступают по клинической эффективности большинству антибиотиков и имеют значение главным образом при лечении острых неосложненных форм инфекции МВП (нитрофурантоин, фуразидин ), кишечных инфекций (нифуроксазид) и некоторых протозойных инфекций - трихомониаза и лямблиоза (фуразолидон, нифурател) .

Механизм действия

Являясь акцепторами кислорода, нитрофураны нарушают процесс клеточного дыхания бактерий, ингибируют биосинтез нуклеиновых кислот. В зависимости от концентрации оказывают бактериостатический или бактерицидный эффект. К нитрофуранам редко развивается лекарственная резистентность микроорганизмов.

Спектр активности

Нитрофураны характеризуются достаточно широким спектром действия и в высоких концентрациях in vitro активны в отношении многих грамотрицательных (E.coli , K.pneumoniae и др.) и грамположительных бактерий, некоторых анаэробов, грибов рода Candida . Малочувствительны энтерококки. Устойчивы P.aeruginosa , большинство штаммов протея, серрации, провиденции, ацинетобактера. Кроме того, фуразолидон и нифурател активны в отношении некоторых простейших (лямблии, трихомонады).

Фармакокинетика

Среди нитрофуранов лучше изучена фармакокинетика нитрофурантоина. При приеме внутрь нитрофураны хорошо и быстро всасываются. Не создают высоких концентраций в крови и тканях (включая почки), так как быстро выводятся из организма (период полувыведения в пределах 1 ч). Нитрофурантоин и фуразидин накапливаются в моче в высоких концентрациях, фуразолидон - только в количестве 5% принятой дозы (поскольку в значительной степени метаболизируется). Частично экскретируются с желчью и создают высокие концентрации в просвете кишечника. При почечной недостаточности выведение нитрофуранов значительно замедляется.

Нежелательные реакции

ЖКТ: тошнота, рвота, диарея.

Печень: транзиторное повышение активности трансаминаз, холестаз, гепатит.

Аллергические реакции: сыпь, эозинофилия, лихорадка, артралгия, миалгия, волчаночноподобный синдром, редко - анафилактический шок.

Легкие: пневмонит (при приеме нитрофурантоина), бронхоспазм, кашель, боль в грудной клетке.

Нервная система : головокружение, головная боль, общая слабость, сонливость, периферические полинейропатии.

Гематологические реакции: лейкопения, мегалобластная или гемолитическая анемия.

Показания

При сочетании с хлорамфениколом увеличивается риск угнетения кроветворения.

При совместном применении с алкоголем фуразолидон может вызывать дисульфирамоподобную реакцию.

При одновременном применении фуразолидона, являющегося ингибитором МАО, с другими ингибиторами МАО, симпатомиметиками, трициклическими антидепрессантами или пищевыми продуктами, содержащими тирамин, возникает риск развития гипертонического криза.

Информация для пациентов

Принимать внутрь после еды, запивать достаточным количеством воды (100-200 мл).

Строго соблюдать режим и схему лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии, особенно при стрептококковых инфекциях.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются новые симптомы.

Не употреблять алкогольные напитки во время терапии фуразолидоном и в течение 4 дней после ее отмены.

Во время терапии фуразолидоном не следует употреблять в большом количестве продукты и напитки, содержащие тирамин (сыр, пиво, вино, фасоль, копчености).

Во время лечения фуразолидоном не следует без назначения врача принимать препараты для лечения кашля и простуды.

Соблюдать осторожность при головокружении.

Нитрофурантоин и фуразидин могут окрашивать мочу в ржаво-желтый или коричневатый цвет.

Таблица. Препараты группы нитрофуранов.
Основные характеристики и особенности применения

МНН	Лекформа ЛС	F (внутрь), %	Т ½ , ч *	Режим дозирования	Особенности ЛС
Нитрофурантоин	Табл. 0,05 г и 0,1 г Табл. 0,03 г для детей	НД	0,3-1	Внутрь Взрослые: 0,05-0,1 г каждые 6 ч; для длительной супрессивной терапии - 0,05-0,1 г/сут Дети: 5-7 мг/кг/сут в 4 приема	Низкие концентрации в крови и тканях. Высокие концентрации в моче. Препарат второго ряда для лечения острого цистита
Нифурател	Табл. 0,2 г	НД	НД	Внутрь Взрослые: 0,2-0,4 г каждые 8-12 ч Дети: 10-20 мг/кг/сут в 2-3 приема	Показан при трихомонадном вульвовагините, вагинальном кандидозе; возможно применение при кишечном амебиазе. При совместном применении повышает активность нистатина
Нифуроксазид	Табл. 0,2 г; сусп. 4%	НД	НД	Внутрь Взрослые: 0,2 г каждые 6 ч Дети: 1 мес-2,5 лет - 0,1 г каждые 8-12 ч; старше 2,5 лет - 0,2 г каждые 8 ч	Показан для лечения острой инфекционной диареи
Фуразолидон	Табл. 0,05 г Гран. д/пригот. сусп. д/приема внутрь для детей 50 г в банке по 150 мл	НД	НД	Внутрь Взрослые: 0,1 каждые 6 ч Дети: 6-7 мг/кг/сут в 4 приема	Более активен в отношении энтеробактерий и некоторых простейших. Низкие концентрации в моче. В последние годы применяется при лямблиозе. Вызывает дисульфирамоподобную реакцию
Фуразидин	Табл. 0,05 г	НД	НД	Внутрь Взрослые: 0,1-0,2 г каждые 6-8 ч Дети: 7,5 мг/кг/сут в 2-3 приема	Фармакокинетика малоизучена. Препарат второго ряда для лечения острого цистита. Местно - для промывания ран и полостей

* При нормальной функции почек